■ 阐明A1型短指症致病基因及其作用机理

　　入选新闻

　　揭示A1型短指症致病机理  上海交通大学贺林研究组和香港大学陈振胜研究组合作，发现导致BDA1的IHH基因突变(E95K)可以破坏Hedgehog蛋白同PTCH1和HIP1的相互作用。这与目前关于BDA1相关突变集中发生在Hedgehog蛋白的钙结合位点的报道相一致，这些钙结合位点对于其与受体和细胞表面伙伴蛋白的结合是必需的。此外，他们通过分析人工构建的E95K突变小鼠模型，还发现Ihh蛋白发生了信号能力和范围的变化，小鼠也出现了与人类指骨畸形一致的骨骼异常。相关研究发表在2009年4月30日《自然》杂志上。

　　专家解读

　　方福德（中国医学科学院研究员）：A1型短指畸形(BDA1)是人类医学遗传学史上最早有记录的符合孟德尔规律的一种常染色体显性遗传病，表现为手指中指骨的短小或缺失。常染色体显性遗传病，通俗地讲，发病特点就是只要体内有一个致病基因存在，就会发病，双亲中只要有一个携带该致病基因，就会遗传给他们的子女，致其罹病。它是单基因遗传病的一个重要种类，目前已发现人类单基因遗传病有6000多种，已经鉴定确认其致病基因者只有1000多种，大部分遗传病尚不知道其致病基因。在此领域，中国科学家做出了很大贡献，例如神经性耳聋、乳光牙、A1型短指畸形和Marie Unna遗传性脱发（稀毛症）等遗传病的致病基因及其作用机理，都是我国科学家首先发现、阐明的。

　　早在1998年，上海交通大学Bio-X生命科学研究中心贺林研究组就发现IHH(Indian Hedgehog)基因的杂合错义突变导致了A1型短指症的发生。他们不仅找到了该致病基因，在本项研究中，他们还与香港大学合作，进一步阐明了这种基因突变是如何引起手指骨骼畸形的，并且在小鼠动物模型中模拟出这种人类遗传病及其发生过程。

　　正常情况下IHH基因表达产物Hedgehog蛋白是一种在发育过程中起重要作用的成形素，与骨骼形成密切相关，该蛋白所传递的信号能力和范围被认为与其受体PTCH1和拮抗剂HIP1相互作用的强弱有关，而这些作用又与该蛋白在细胞外形成的浓度梯度有关。该基因发生致病突变后使这种浓度梯度及一系列的相互作用紊乱，最终产生骨骼发育畸形。

　　■ 为治疗Ⅱ型糖尿病提供了候选新靶点

　　入选新闻

　　发现β-抑制因子-2复合体信号缺损可导致胰岛素耐受  中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究组与合作者研究发现，在糖尿病小鼠模型中，β-arrestin2表达显著下调。敲低β-arrestin2可以加剧胰岛素的耐受，而重新导入β-arrestin2后可以恢复小鼠对胰岛素的敏感性。研究显示，胰岛素可以刺激新β-arrestin2信号复合物的形成，其中β-arrestin2可将Akt和Src募集到胰岛素受体。β-arrestin2的缺失或功能丧失在体内可导致这一信号复合物缺陷和对胰岛素信号的干扰，因此可能参与了胰岛素耐受的发展和II型糖尿病的进程。相关研究论文发表在2009年2月26日《自然》杂志上。

　　专家解读

　　方福德（中国医学科学院研究员）：我们知道，正常人血糖都是在正常范围内波动的。维持血糖的正常水平靠精细的代谢调节，调节的主渠道是胰岛素信号系统。正常情况下，一旦血糖升高，其信号会立即传达给胰脏β细胞，β细胞随即合成和释放胰岛素并到达肝脏、肌肉、脂肪等靶组织细胞，与这些细胞表面的胰岛素受体结合，再把胰岛素信号传入细胞内，通过其主要的胰岛素信号系统，促使血糖往细胞里面转运，从而使血糖降至正常水平。

　　胰岛素耐受（抵抗）是指靶组织细胞对胰岛素的反应不敏感或敏感度下降，如不及时逆转，会逐渐发展成糖耐量低减和常见的Ⅱ型糖尿病。所以，阐明胰岛素耐受（抵抗）的机理是攻克糖尿病诊治的关键。到目前为止，胰岛素耐受（抵抗）的机理尚未完全搞清楚。裴钢研究组在本项研究中的主要贡献有二：其一是发现了一种叫做β－arrestin2的蛋白分子参与了胰岛素信号通路，如果该蛋白表达减少，靶细胞对胰岛素的敏感性就下降，胰岛素信号通路就不畅通，血糖调节能力差；其二，阐明了β－arrestin2引起胰岛素耐受的机理，并在小鼠模型中进行了成功模拟。该项成果为研究胰岛素耐受机理提供了新思路，为治疗Ⅱ型糖尿病提供了候选的新靶点，具有重要的科学意义和潜在应用价值。

　　■ 首次证明了诱导性多能干细胞的全能性

　　入选新闻

　　实验证实诱导性多能干细胞（iPS细胞）具有发育全能性  中科院动物研究所生殖生物学国家重点实验室周琪研究小组和上海交通大学医学院曾凡一小组合作，利用iPS细胞通过四倍体囊胚注射方法获得了存活并具有繁殖能力的小鼠。经多种分子生物学技术鉴定，证实这些小鼠确实是由iPS细胞发育而成，并且这些小鼠现已发育成熟并繁殖了后代。此项研究首次证实，iPS细胞具有与胚胎干细胞相同的全能性。相关研究发表在2009年9月3日《自然》杂志上。

　　专家解读

　　裴雪涛（军事医学科学院研究员）：每个人实际上都是由一个全能的干细胞发育而来。干细胞具有发育成所有细胞、组织器官甚至个体的能力，因此与人类的生老病死息息相关。在干细胞研究领域，胚胎干细胞的研究最受关注，因为它可以分化成所有不同种类的体细胞，甚至完整的个体，具有全能性。但该项研究除存在伦理争议，也有诸多技术瓶颈，因为从发育完成的个体获取全能干细胞去研究或应用几乎是不可能的。多莉羊的问世，使克隆技术和获得患者来源的胚胎干细胞出现了曙光，但也同样受到许多限制和争议。

　　2006年，日本科学家首次宣布发现了将小鼠皮肤细胞转化为多能干细胞（iPS细胞）的方法，2007年，美、日科学家将人类体细胞诱导为iPS细胞。这是干细胞研究领域里程碑式的突破，避开了争论不休的胚胎干细胞研究伦理问题和核移植技术缺乏卵母细胞的窘境，使获得患者自身遗传背景的胚胎干细胞又增加了一个新的途径，并使得在不使用胚胎或卵母细胞的前提下制备用于疾病研究或治疗的胚胎干细胞成为可能，从而为干细胞和再生医学的研究与应用开辟了一个全新的领域。但在这个新兴领域中，仍有两个关键科学问题没有解决：一是iPS细胞是否具有胚胎干细胞一样的全能性，即发育成所有细胞甚至完整个体；二是基因转染后是否安全。以前，iPS细胞都未能通过细胞全能性的黄金标准——四倍体囊胚注射方法得以验证。可喜的是，周琪和曾凡一的研究小组通过技术改进优化创新，提高了细胞完全重编程和获得iPS细胞的效率，并通过四倍体囊胚注射方法首次由成体细胞获得了活蹦乱跳的小鼠，这只名为“小小”的老鼠还成功繁殖了好几代。

　　这个实验的意义在于：首次证明了iPS细胞的全能性，即由此可以发育分化为身体的任何组织甚至发育成为完整的个体；在技术上实现突破，证明重编程是可以完全逆转变成全能性多能干细胞的技术；提供了一个很好的平台，可以从“小小”的后代观察基因转染是否安全，如会不会导致肿瘤发生、是否有遗传缺陷等。这为干细胞、再生医学、疾病发病机制、动物克隆和药物研发等提供了模型和技术平台，也使中国科学家在世界干细胞研究中占有了重要的一席之地。

   ■ 点评专家

赵光达

刘世荣

方福德

裴雪涛